بقلم جاكي روشيلو

مع تزايد معدلات مقاومة المضادات الحيوية بشكل مثير للقلق بين البكتيريا المسببة للأمراض، تعمل الفطريات الخطرة أيضًا على تطوير دفاعات أقوى، مع ضجة أقل بكثير.

في كل عام، تقتل عدوى الفطريات والخمائر مثل الرشاشيات (Aspergillus) والمُبْيَضَّات (Candida) أكثر من 1.5 مليون شخص على مستوى العالم، أكثر من الملاريا، وعلى قدم المساواة مع معدلات الإصابة بالسل. وتظهر سلالات جديدة مقاومة للأدوية، مثل Candida Auris، التي تم اكتشافها لأول مرة في اليابان في عام 2009 ومنذ ذلك الحين تم الإبلاغ عنها في كل قارة باستثناء القارة القطبية الجنوبية. بين 1 سبتمبر 2020 و31 أغسطس 2021، ارتفع عدد حالات C. Auris المبلغ عنها في الولايات المتحدة إلى أكثر من 1100 حالة في 21 ولاية، ارتفاعًا من 63 حالة في أربع ولايات من 2013 إلى 2016.

مع تركيز أنظمة الرعاية الصحية على حالات Covid-19، أدت التغييرات في السيطرة على عدوى المستشفيات إلى تعزيز الفطريات المقاومة للأدوية أيضًا. في عام 2019، أدرجت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها C. Auris كتهديد عاجل؛ كانت هذه هي المرة الأولى التي تفعل فيها الوكالة ذلك لفطر مسبب للأمراض. في ديسمبر 2020، أبلغ مركز السيطرة على الأمراض عن زيادة انتشار بكتيريا C. Auris أثناء الوباء.

تقول جوانا رودس، عالمة الأوبئة الجينومية للعدوى الفطرية في إمبريال كوليدج بلندن، ببساطة، “العدوى الفطرية مشكلة صحية عامة جسيمة”. هناك القليل من الأدوية لمحاربتها، وخطوط التصنيع لتطوير عقاقير جديدة كانت بطيئًا بشكل محبط.

اليوم، على الرغم من ذلك، هناك عدد قليل من مضادات الفطريات الجديدة تنتقل من خلال التجارب السريرية ويقوم الباحثون بتطوير أساليب جديدة لاكتشاف الأدوية التي قد تعزز في نهاية المطاف ترسانة مضادات الفطريات. في غضون ذلك، تعمل منظمات الرعاية الصحية على تحسين الممارسات للمساعدة في وقف تطور المقاومة في هذه الميكروبات المسببة للأمراض.

أسلحة قليلة، والمزيد من الضحايا

تصبح مسببات الأمراض الفطرية مهددة للحياة عندما تدخل الجسم وتصيب مجرى الدم والأعضاء الداخلية. أصبحت مثل هذه العدوى الغازية أكثر شيوعًا بسبب تطور مقاومة الأدوية بالإضافة إلى التطورات الطبية المنقذة للحياة مثل زراعة الأعضاء وعلاجات السرطان التي خلقت عددًا متزايدًا من الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة. إن ترسانة الأدوية لمحاربتها محدودة وقديمة.

ظهر أول مضاد للفطريات لعلاج الالتهابات الغازية، وهو الأمفوتريسين ب (Amphotericin B)، في عام 1958، ويعمل ضد مجموعة متنوعة من الفطريات. سمية الدواء للمرضى تحد من استخدامه. وابتداءً من أواخر السبعينيات، كان لدى الأطباء أيضًا فئة جديدة أقل سمية من مضادات الفطريات يلجؤون إليها: الأزولات (azoles)، التي تمنع الخلايا الفطرية من صنع الإركوستيرول (ergosterol). بعد ذلك، في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، تمت الموافقة على الدرجة الثالثة، الإتشينوكاندينات  (echinocandin)من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام الطبي. تعمل هذه الأدوية عن طريق منع إنتاج الكربوهيدرات المسماة بيتا-د-جلوكان، وهي جزء حيوي من جدران الخلايا الفطرية.

ظهرت مقاومة الأزولات ببطء في التسعينيات، ويرجع ذلك جزئيًا إلى الزراعة. بدأت الصناعة في استخدام مبيدات الآزول الفطرية لحماية المحاصيل من الفطريات مثل Aspergillus fumigatus، وهو عفن كان شائعًا في السبعينيات. في وقت لاحق، بدأت عدوى A. fumigatus المقاومة للأزول في الظهور عند الناس، وأصبحت أكثر شيوعًا بعد عام 2003. كان الأشخاص الذين لم يتعرضوا سابقًا للأزولات الطبية يصابون بعدوى مقاومة، وهي علامة واضحة على أنهم التقطوا A. fumigatus من البيئة، على سبيل المثال من الحدائق أو التربة.

كما دفع الاستخدام الطبي لمضادات الفطريات مسببات الأمراض إلى تطوير دفاعات جديدة. تشمل المشاكل فشل المرضى في إنهاء برنامج الأدوية الموصوف، بالإضافة إلى صرف أدوية لغير حاجتها، على سبيل المثال بدء تناول مضادات الفطريات لدى شخص مصاب بعدوى بدون أعراض، أو وصف الدواء، أو الجرعة الخاطئة، أو وصف العلاج لفترة طويلة جدًا.

يجب على الأطباء أيضًا تحقيق توازن دقيق بين منع العدوى المميتة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة ومحاولة الحد من فرص الفطريات في تطوير المقاومة. غالبًا ما يصفون مضادات الفطريات كإجراء وقائي لمثل هؤلاء المرضى، والتي على الرغم من أنها وقائية، تشجع أيضًا الفطريات للمقاومة إذا استمر استخدامها لفترة طويلة.

في المستشفيات، تعد العدوى الفطرية الغازية التي تتميز بمقاومة الأدوية مشكلة متزايدة. فوفقًا لمركز السيطرة على الأمراض، عدوى C. Auris، المكتسبة دائمًا من مرافق الرعاية الصحية، زادت بأكثر من 100 حالة كل عام من 2017 إلى ،2019 والذي تم الإبلاغ عن 469 حالة في 2019، قفزت إلى 746 حالة في عام 2020.

وفي الاثني عشر شهرًا من سبتمبر 2020 حتى أغسطس 2021، تم الإبلاغ عن 1156 حالة. توفر القسطرات والأنابيب وريدية وأجهزة التهوية فرصًا كبيرة لمسببات الأمراض لدخول مضيفين جدد. يقول رودني رود، عالم الأحياء الدقيقة في جامعة ولاية تكساس: “هذه طرق سريعة مطلقة لدخول هذه العوامل البيئية إلى جسم الإنسان”.

ظهرت أيضًا الالتهابات الفطرية الغازية المرتبطة بـ Covid-19 – الأكثر شيوعًا داء الرشاشيات الرئوي (بشكل عام الرشاشيات المدخنة)، وكذلك الفطريات السوداء (التي تسببها فطريات التربة المسماة mucormycetes) والتهابات المبيضات، بما في ذلك C. Auris. وفقًا لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC)، كافحت مرافق الرعاية الصحية المنهكة للحفاظ على إجراءات مكافحة العدوى العادية، مثل تنظيف المعدات الطبية والغرف وفحص C. auris.

اليوم، 90٪ من عينات C. Auris المأخوذة من المرضى المصابين تقاوم عقارًا واحدًا على الأقل من الأدوية المضادة للفطريات، وهو عادةً فلوكونازول(fluconazole)، و30٪ مقاومة لعقارين على الأقل. ولكن أثناء الوباء، تم أيضًا اكتشاف عدوى بكتريا C. Auris المقاومة لجميع الأدوية المضادة للفطريات – وهي الأمثلة الأولى لانتقال بكتيريا C. Auris المقاومة عمومًا في مرافق الرعاية الصحية الأمريكية.

الأشخاص المصابون بالعدوى الفطرية الغازية “مرضى للغاية وليس لدينا اختبارات تشخيصية جيدة جدًا. يقول خوسيه لوبيز ريبوت، أخصائي الفطريات في جامعة تكساس في سان أنطونيو، “ليس لدينا خيارات علاج جيدة جدًا”. وهذا ليس مجرد خطر على الأشخاص الذين يعانون من ضعف المناعة. يقول توم تشيلر، رئيس مركز مكافحة الأمراض الفطرية في مركز السيطرة على الأمراض فرع الأمراض الفطرية، “تريد أن تكون هناك أدوية متاحة لك لتستخدمها.”

يمكن أن تساعد المستشفيات في منع مقاومة الأدوية

للحفاظ على الأدوية الموجودة مفيدة لأطول فترة ممكنة، تحتاج المستشفيات إلى تبني ممارسات دقيقة. يقول ستيوارت ليفيتز، طبيب الأمراض المعدية في UMass Memorial Medical: “جميع المستشفيات لديها برامج إشراف على مضادات الميكروبات، حيث يحاول طبيب الأمراض المعدية، غالبًا مع صيدلي الأمراض المعدية، تقييد استخدام المضادات الحيوية في الحالات التي يكون فيها ذلك ضروريًا للغاية”. المركز، الذي كتب عن الالتهابات الفطرية والمناعة في المراجعة السنوية للمناعة لعام 2018.

تتطلب مثل هذه البرامج تشخيصًا مبكرًا ودقيقًا للعدوى الفطرية وتتبعها، وتقارير عن استخدام مضادات الفطريات، وتعليقات للأطباء حول عاداتهم في وصف الأدوية. إن ليفيتز، على سبيل المثال، يساعد في إعلام سياسات وصف الأدوية المضادة للفطريات كجزء من جهود الإشراف في المستشفى، وتحديد المرضى الذين يجب أن يتلقوا هذه الأدوية. مختبر علم الأحياء الدقيقة في مستشفاه يبحث عن مقاومة الأدوية ويتتبع أنماطها داخل المستشفى، بينما يتتبع الصيادلة الإكلينيكيين الوصفات الطبية المضادة للفطريات – بما في ذلك أعداد المرضى والجرعات وتكاليف الأدوية.

احتل هذا الاهتمام الإشرافي للفطريات عمومًا المرتبة الثانية بعد البكتيريا في المستشفيات – ولكن هذا آخذ في التغير، كما يقول رودس: “لقد بدأنا نرى المزيد من برامج الإشراف على مضادات الفطريات تتجنب الاستخدام غير الملائم لمضادات الفطريات، خاصة في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة.”

ولكن على الرغم من أن برامج الإشراف على مضادات الفطريات يمكن أن تُخفض التكاليف وتقلل من استخدام مضادات الفطريات – وهو أمر حاسم لمنع المقاومة – وفقًا لمراجعة برامج الإشراف في العديد من المستشفيات ، فإنها لا تقلل في حد ذاتها الوفيات وبالتالي لا تلغي الحاجة إلى أدوية أفضل.

الأدوية المضادة للفطريات بطيئة التطور!

حتى مع زيادة معدلات العدوى الفطرية ومقاومة الأدوية، فإن سرعة تطوير الأدوية ليست كذلك. يقول لوبيز ريبوت: “نحن مقيدون أساسًا بثلاث فئات، ونطاق نشاط كل فئة لا يغطي النطاق الكامل للعدوى الفطرية”. لا يوجد حافز تجاري، على الرغم من حقيقة أن حوالي 13.5 مليون شخص على مستوى العالم يصابون بعدوى فطرية مهددة للحياة كل عام، لأن الأطباء يستخدمون الأدوية لعدد قليل نسبيًا من المرضى.

يقول رودس إن الوباء دفع أيضًا شركات الأدوية نحو تطوير اللقاحات ومضادات الفيروسات، بعيدًا عن الأعمال الأخرى. “حتى قبل كورونا، تخلت الكثير من شركات الأدوية الكبرى بشكل أساسي عن خطوط أنابيب اكتشاف الأدوية المضادة للفطريات…. إنها حالة مؤسفة “.

كما تعيق التحديات العلمية تطوير الأدوية. الفطريات هي حقيقيات النوى – لديها خلايا بها نوى – وبالتالي فهي تشبه البشر أكثر بكثير من البكتيريا. وهذا يجعل من الصعب تصميم عقاقير لا تضر بالمريض أيضًا. حتى وقت قريب، وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار واحد فقط مضاد للفطريات، وليس هناك فئة جديدة من الأدوية المضادة للفطريات، في العقدين الماضيين.

لكن اليوم، يختبر الباحثون بعض الأنواع الجديدة من الأدوية المضادة للفطريات التي تعمل بطرق جديدة، وتعطي إدارة الغذاء والدواء الأولوية لعملية الموافقة عليها. يقول تشيلر: “كانت هناك بعض الشركات الأصغر التي أدخلت بعض هذه الأدوية في التجارب السريرية، وكانت تبدو واعدة جدًا”.

على سبيل المثال، أظهر Fosmanogepix من Amplyx Pharmaceuticals (الذي حصلت عليه شركة Pfizer مؤخرًا) بعض النجاح في تجربة سريرية صغيرة من المرحلة الثانية لـ 20 مريضًا مصابًا بعدوى المبيضات الدموية – تم اختبار 16 مريضًا مصابًا بالكانديدا بعد أسبوعين ونجا من العدوى. يعمل الدواء عن طريق منع إنزيم فطري رئيسي، وبالتالي يعيق قدرة العامل الممرض على الالتصاق بأسطح الأنسجة في الجسم. يقوم الباحثون الآن بتجنيد 50 مريضًا يعانون من عدوى غازية من Aspergillus وعفن أخرى لاختبار فعالية fosmanogepix في تجربة المرحلة الثانية.

قامت شركة أخرى، F2G، بتطوير Olorofim المضاد للفطريات، والذي يستهدف إنزيمًا تحتاجه الفطريات لصنع بعض اللبنات الأساسية للحمض النووي والحمض النووي الريبي. يقوم الباحثون بتجنيد 200 مشارك مصاب بالعدوى الفطرية الغازية التي لا تستجيب للعلاجات الأخرى لتجربة المرحلة الثانية من الدواء.

وفي يونيو 2021، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار مضاد للفطريات في فئة جديدة لعدوى الخميرة المهبلية التي تسببها المُبْيَضَّات. هناك أمل في أن يعالج الدواء الالتهابات الغازية أيضًا. يستهدف العقار، ibrexafungerp من Scynexis، نفس مكون جدار الخلية مثل echinocandins – beta-D-glucan، لكنه يرتبط بموقع مختلف. في تجربة المرحلة 3 – تجربة سريرية أكبر مع ضوابط وهي الخطوة الأخيرة قبل موافقة إدارة الغذاء والدواء على الدواء – يقوم الباحثون بتجنيد 200 مشارك لاختبار مدى جودة أداء ibrexafungerp ضد الالتهابات الفطرية الشديدة التي لا تستجيب للأدوية الأخرى.

ولا يزال الباحثون يبحثون عن أدوية جديدة. لوبيز ريبوت، على سبيل المثال، يجوب مكتبات المركبات الكيميائية التي لا تقتل الفطريات أو توقف نموها، ولكنها تنزع سلاحها حتى لا تؤذي المضيف البشري. إنه يعمل مع Candida albicans، التي تتجمع خلاياها في حصائر ميكروبية – أغشية حيوية – تلتصق بقوة بالأسطح، مما يجعل من الصعب إزالتها. في الجسم، يمكنهم أيضًا زراعة خيوط تشبه الشعيرات، وهو نمط نمو مرتبط بشدة العدوى. تقوم مجموعته بالبحث عن الجزيئات التي تسلب بكتيريا C.albicans من قدرات تكوين الخيوط أو الأغشية الحيوية، أو كليهما.

من بين الأدوية في التجارب السريرية، يقول لوبيز ريبوت إن أكثر الأدوية تقدمًا ليست تلك التي تحتوي على آليات جديدة، ولكنها ضمن الفئات الموجودة. قد تطور مسببات الأمراض قريبًا مقاومة لهذه التكرارات الجديدة، لكن هناك شيء أفضل من لا شيء.

يقول: “فلسفتي بسيطة للغاية”. “لدينا عدد قليل جدًا، لذا يجب الترحيب بأي نوع من الإضافات إلى الأسلحة المضادة للفطريات.”

ترجمة بتصرف: ريم راقع

المصدر